生物制品生产场地主文件都建好了吗？模板详解与关键要点

在药品生产行业中，药品生产场地主文件，其英文名为Site Master File，简称SMF，也被称为“工厂主文件”“场地管理文件”或“现场主文档”。一份精心编制的生产场地主文件将作为药品监督管理部门审查的重要依据，同时也是企业GMP管理的关键文件之一，这份文件由是对药品生产活动的概述性描述，是药品生产企业质量管理文件体系的重要组成部分。在确保生物制品的质量与安全性方面，生产场地主文件扮演着至关重要的角色，生物制品生产场地主文件是确保生物制品生产过程符合法规要求、保障产品质量和安全性的重要文件。该文件详细记录了企业的基本信息、生产地址、生产范围以及关键联系人的联系方式。在本文中，笔者对生物制品生产场地主文件建立重点内容进行梳理和解读，希望通过笔者的分享，能够为大家在编制生物制品生产场地主文件时提供一些有益的参考和启示，如有不妥，恳请大家提出宝贵意见。

一、生物制品生产场地主文件必须建立吗？

生物制品生产场地主文件的建立是必须的。根据2020年7月1日起施行的《药品生产监督管理办法》第二十四条规定，生物制品生产企业必须遵守药品生产质量管理规范，并提交并持续更新场地管理文件。CFDI发布的《药品生产场地管理文件指南（试行）》（征求）也明确要求药品生产场地管理文件必须在获得《药品生产许可证》后10日内提交至生产企业所在地省级药品监督管理部门。因此，生物制品生产企业必须按要求制定场地管理文件，并确保其符合法规要求，以保证药品生产全过程持续符合法定要求。

二、药企如何建立生物制品生产场地主文件目录清单？

随着新《药品生产监督管理办法》的出台，药品生产企业需要更加注重场地主文件的制定和管理。作为质量管理文件体系的重要组成部分，场地主文件对于确保药品生产活动的规范性和质量可靠性具有重要意义。为了帮助药品生产企业更好地制定场地主文件，笔者建议可以参考CFDI《药品生产场地管理文件指南（试行）》和湖北药监局《药品生产场地主文件编制指南》（征求意见稿）等指导性文件，并结合企业实际情况进行制定，生物制品生产场地主文件目录（示例）内容建议至少包括以下几个方面：

生物制品生产场地主文件目录（示例）

1企业基本概况

1.1基本信息

1.2药品生产活动及其许可

1.3监管检查情况

2企业质量管理体系

2.1质量管理体系概述

2.2产品放行管理

2.3供应商及委托生产检验等管理

2.4质量风险管理

2.5产品质量回顾

3人员

4厂房与设备

4.1厂房

4.2公用系统

4.3设备

5文件

6生产

6.1产品情况

6.2工艺验证

6.3物料管理和仓储

7质量控制

8发运、投诉与召回

8.1发运

8.2投诉与召回

9自检

10修订历史

11附件

附件1-1-1药品生产许可证（正本、副本变更页）

附件1-1-2场地内所生产的产品清单（含未获许可/批准的）

附件1-1-3 GMP符合性证明资料

附件1-1-4委托生产、委托检验清单

附件1-1-5组织机构图

附件1-1-6生产区域平面图

附件1-1-7制药用水系统示意图

附件1-1-8主要生产和检验设备/仪器清单

12附表

附表1-1-1生产场地药品品种清单

附表1-1-2生产场地高毒性、高致敏性、高活性品种清单（如有）

附表1-1-3生产场地生产车间/生产线清单（如许可证附件信息完整可不需要）

附表1-1-4生产场地接受现场检查情况清单（如有）

附表1-1-5生产场地药品抽验情况清单（如有）

附表1-1-6生产场地建筑物清单

三、生物制品生产场地主文件：关键内容与要点概览

1企业基本概况

基本信息

基本信息包括企业名称、注册地址、生产地址及地理位置识别编码，以及关键联系人24小时可联系信息，是药品通用要求。

药品生产活动及其许可

药品生产许可概述：生产场地获省级药品生产许可，范围见许可证；有额外生产活动需列明；所有生产品种及高风险物料操作应清单化；生产车间与生产线设置情况亦需描述。

监管检查情况

监管检查概述：近5年接受国内外监管机构检查情况，包括检查时间、范围、缺陷；产品监督抽验结果；处罚情况。

2企业质量管理体系

2.1质量管理体系概述

质量管理体系概述：描述场地体系运行、标准参考、管理责任分配及获得的政府/组织/第三方认证认可情况。

2.2产品放行管理

产品放行概述：包括放行人员信息、放行程序、转受权人工作安排及是否应用PAT和实时/参数放行。

2.3供应商及委托生产检验等管理

供应商及委托情况概述：简述供应商管理体系，选择、评估、审计、批准、变更程序；委托生产、仓储、检验情况；合同方名单、责任划分及协议签订情况。由于生物制品生产使用的原材料及辅料等各种材料来源复杂，可能引人外源因子或毒性化学材料，建议按照中国药典《生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程》进行风险分级。参照下表填写。

生物制品生产用的原材料及辅料清单

2.4质量风险管理

质量风险管理概述：简述企业风险管理方法，明确管理活动范围与重点，并概述风险识别、评价、控制、沟通与审核过程。

2.5产品质量回顾

产品质量回顾概述：简述回顾分析方法，包含周期、报告分类、内容、后续措施及使用的统计方法。

3人员

人员概述：含企业及场地质量管理、生产、质量控制组织图，高层管理者在内；各部门员工数量亦需列明。

场地从事质量保证、生产、质量控制、储运的人员数量可参照下表描述。其中高层管理人员和质量受权人可采用Word列表并将个人简历链接以缩短SMF篇幅。

生产/质量、储运人员数量

4厂房与设备

4.1厂房

厂房概述：简述场地、生产区域规模，附布局图；仓库、贮存区域描述及平面图；高毒性、危险性等物料特殊储存条件；如有动物实验室，描述其位置及布局。如不同建筑物生产的品种面向不同市场，应在功能项说明。参照下表描述。

4.2公用系统

空调净化（HVAC）系统简述

空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如送风处理流程、控制区域、风量、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。如有多个空调净化系统，还应当明确各空调净化系统供应生产车间及生产线的情况。

参照下表描述。

制药用水系统简述

水系统的工作原理、设计标准/制药用水质量标准、运行情况及示意图。如有多个制药用水的制备系统或循环系统，还应当明确各系统供应生产线的示意图。

简述制药用水的类别，并在下表列出相应控制依据。质量控制依据如不是药典和国家标准，需列出控制项目。

简要描述其他公用设施情况，可在下表提供其它公用设施的基本信息如蒸汽、压缩空气、氮气等系统（如适用）。

4.3设备

设备概述：列出主要设备仪器清单，注明安装及变更情况；简述与药品直接接触设备的清洗、消毒方式及清洁验证原则。

关键计算机系统的GMP规范（不包括专用的可编程序逻辑控制器设备（PLCs））

5文件

文件概述：简述企业文件系统，描述文件起草、修订、批准、发放、控制和存档流程；如文件外存，提供目录、场所及取回时间。

6生产

6.1产品情况

产品概述：列出生产场地所生产药品清单，注明品种情况；如涉及高毒性、高致敏性等物料，需标注；说明是否应用PAT，概述相关技术和系统应用情况。

6.2工艺验证

工艺验证概述：简述验证原则，包括返工、重新加工原则。确保产品质量与工艺稳定。

如涉及病毒去除/灭活工艺、无菌工艺，应当概述病毒去除/灭活方法、验证情况。如为无菌原料药，应当概述无菌工艺及验证情况。

6.3物料管理和仓储

物料管理概述：原辅料、包装材料、中间产品及成品的管理，包括取样、待验、放行与贮存；不合格物料和产品的处理。

动植物来源物料的管理。如为动植物提取类原料药，应当概述植物、动物器官/组织的采集与控制情况。如为发酵类原料药，应当说明细胞库或种子库建立情况。

需简要描述生产所用的菌毒种、细胞库的管理要求，并参照下表进行列出生产用菌毒种/细胞库清单。

生产用菌毒种/细胞库清单

7质量控制

质量控制概述：简述企业质量控制实验室进行的理化、微生物及生物学等检验活动，确保产品质量。参照下表描述。

8发运、投诉与召回

8.1发运

发运概述：说明产品发运方式及客户类别；描述收货单位资质确认程序；简述确保产品运输中符合贮存条件的措施；发运管理及可追溯方法。

8.2投诉与召回

简要描述投诉处理系统、发运后问题产品处理程序、产品召回系统。

9自检

简要描述企业自检程序，重点说明自检计划中涉及范围的选择标准、自检实施以及整改要求。

10修订历史

药品生产场地管理文件应当根据场地信息变化情况及时更新，并建立文件修订历史，修订历史内容应当至少包括文件编号及版本、生效日期及全部修订内容的概述。

每个附件可以有单独的有效日期，可独立更新。

11附件

附件1-1-1药品生产许可证（正本、副本变更页）

附件1-1-2场地内所生产的产品清单（含未获许可/批准的）

附件1-1-3 GMP符合性证明资料

附件1-1-4委托生产、委托检验清单

附件1-1-5组织机构图

附件1-1-6生产区域平面图

附件1-1-7制药用水系统示意图

附件1-1-8主要生产和检验设备/仪器清单

有关主要检定仪器可参照下表进行描述。

生产场地关键检定仪器设备清单

12附表

附表1-1-1生产场地药品品种清单

附表1-1-2生产场地高毒性、高致敏性、高活性品种清单（如有）

附表1-1-3生产场地生产车间/生产线清单（如许可证附件信息完整可不需要）

附表1-1-4生产场地接受现场检查情况清单（如有）

附表1-1-5生产场地药品抽验情况清单（如有）

附表1-1-6生产场地建筑物清单

参考文献

www.cfdi.org.cn、湖北药监局官网等

作者简介

滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业。